For more than 30 years, an 82-year-old man has been suffering from tinea corporis generalisata in the sense of Trichophyton rubrum syndrome. The patient received long-term treatment with terbinafine. Fluconazole had no effect. There was an increase in liver enzymes with itraconazole. Super bioavailability (SUBA) itraconazole was initially not tolerated. A therapy attempt with voriconazole was successful, but was stopped due to side effects. The Trichophyton (T.) rubrum strain isolated from skin scales was tested for terbinafine resistance using the breakpoint method and found to be (still) sensitive. Sequencing of the squalene epoxidase (SQLE) gene revealed a previously unknown point mutation of the codon for isoleucine ATC→ACC with amino acid substitution I479T (isoleucine479 threonine). Long-term therapy with terbinafine 250 mg had been given every 3 days since 2018. In addition, bifonazole cream, ciclopirox solution, and occasionally terbinafine cream were used. The skin condition was stable until an exacerbation of the dermatophytosis in 2021. There were erythematosquamous, partly atrophic, centrifugal, scaly, confluent plaques on the integument and the extremities. Fingernails and toenails had white to yellow-brown discoloration, and were hyperkeratotic and totally dystrophic. T. rubrum was cultured from skin scales from the integument, from the feet, from nail shavings from the fingernails and also toenails and detected by PCR. In the breakpoint test, the T. rubrum isolates from tinea corporis and nail samples showed a minimum inhibitory concentration (MIC) of 0.5 µg ml-1 (terbinafine resistance in vitro). Sequencing of the SQLE gene of the T. rubrum isolate revealed evidence of a further point mutation that led to amino acid substitution I479V (isoleucine 479 valine). Long-term therapy was started with SUBA itraconazole: 14 days 2 × 1 capsule daily, then twice weekly administration of 2 × 50 mg. During breaks in therapy, the mycosis regularly flared up again. Finally, 50 mg SUBA itraconazole was given 5 days a week, which completely suppressed the dermatophytosis. Topically, ciclopirox and miconazole cream were used alternately. In conclusion, in the case of recurrent and therapy-refractory dermatophytoses caused by T. rubrum, terbinafine resistance must also be considered in individual cases. An in vitro resistance test and point mutation analysis of the squalene epoxidase gene confirms the diagnosis. Itraconazole, also in the form of SUBA itraconazole, is the drug of choice for the oral antifungal treatment of these patients.
Seit mehr als 30 Jahren leidet ein jetzt 82-jähriger Patient an einer Tinea corporis generalisata im Sinne eines Trichophyton-rubrum-Syndroms. Behandelt wurde über lange Zeit mit Terbinafin. Fluconazol hatte keinen Effekt. Unter Itraconazol kam es zu einer Erhöhung der Leberenzyme. Super-Bioavailability(SUBA)-Itraconazol wurde zunächst nicht vertragen. Ein Therapieversuch mit Voriconazol war erfolgreich, musste aber wegen Nebenwirkungen abgebrochen werden. Der aus Hautschuppen isolierte Trichophyton(T.)-rubrum-Stamm wurde mittels Breakpoint-Methode auf Terbinafin-Resistenz getestet und als (noch) sensibel befunden. Durch Sequenzierung des Squalenepoxidase(SQLE)-Gens fand sich eine bis dahin nicht bekannte Punktmutation im Codon für Isoleucin ATC → ACC mit Aminosäuresubstitution I479T (Isoleucin 479 Threonin). Seit 2018 erfolgte eine Langzeittherapie mit Terbinafin 250 mg alle 3 Tage. Außerdem kamen Bifonazol-Creme, Ciclopirox-Lösung, zeitweise Terbinafin-Creme zur Anwendung. Der Hautzustand war stabil bis zu einer Exazerbation der Dermatophytose im Jahr 2021. Am Integument und den Extremitäten bestanden jetzt erythematosquamöse, teils atrophische, zentrifugale, randbetonte, schuppende und konfluierende Plaques. Finger- und Zehennägel waren weiß bis gelbbraun verfärbt, hyperkeratotisch und total dystrophisch verändert. Aus Hautschuppen vom Integument, den Füßen, Nagelspänen der Finger- und auch Zehennägel ließ sich jeweils T. rubrum kulturell anzüchten und mit Polymerasekettenreaktion (PCR) nachweisen. Im Breakpoint-Test wies das Isolat von T. rubrum von der Tinea corporis und aus Nagelspänen eine minimale Hemmkonzentration (MHK) von 0,5 µg/ml (entspricht Terbinafin-Resistenz in vitro) auf. Die Sequenzierung des SQLE-Gens des T.-rubrum-Isolats erbrachte den Nachweis einer weiteren Punktmutation, die zur Aminosäuresubstitution I479V (Isoleucin 479 Valin) führte. Mit SUBA-Itraconazol wurde eine Langzeittherapie gestartet: 14 Tage 2‑mal 1 Kapsel täglich, danach1-mal wöchentliche Gabe von 2‑mal 50 mg. Bei Therapiepausen flammte die Mykose regelmäßig wieder auf. Zuletzt wurden 50 mg SUBA-Itraconazol an 5 Tagen pro Woche gegeben, worunter die Dermatophytose vollständig unterdrückt wird. Topisch kamen Ciclopirox- und Miconazol-Creme im Wechsel zur Anwendung. Schlussfolgernd ergibt sich, dass bei rezidivierenden und therapierefraktären Dermatophytosen durch T. rubrum im Einzelfall auch an eine Terbinafin-Resistenz gedacht werden muss. Eine In-vitro-Resistenztestung sowie Punktmutationsanalyse des Gens der Squalenepoxidase sichert die Diagnose. Itraconazol, auch in Form des SUBA-Itraconazol, ist das Mittel der Wahl zur oralen antimykotischen Behandlung dieser Patienten.
Keywords: Antifungal therapy; Dermatophytosis; In vitro resistance testing; Point mutation analysis; Squalene epoxidase gene.
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