Prognosis of neuropsychiatric disorders in progeny requires consideration of individual (1) parent-of-origin effects (POEs) relying on (2) the nerve cell nuclear 3D chromatin architecture and (3) impact of parent-specific miRNAs. Additionally, the shaping of cognitive phenotypes in parents depends on both learning acquisition and forgetting, or memory erasure. These processes are independent and controlled by different signal cascades: the first is cAMPdependent, the second relies on actin remodeling by small GTPase Rac1 - LIMK1 (LIM-kinase 1). Simple experimental model systems such as Drosophila help probe the causes and consequences leading to human neurocognitive pathologies. Recently, we have developed a Drosophila model for Williams-Beuren Syndrome (WBS): a mutant agnts3 of the agnostic locus (X:11AB) harboring the dlimk1 gene. The agnts3 mutation drastically increases the frequency of ectopic contacts (FEC) in specific regions of intercalary heterochromatin, suppresses learning/memory and affects locomotion. As is shown in this study, the polytene X chromosome bands in reciprocal hybrids between agnts3 and the wild type strain Berlin are heterogeneous in modes of FEC regulation depending either on maternal or paternal gene origin. Bioinformatic analysis reveals that FEC between X:11AB and the other X chromosome bands correlates with the occurrence of short (~30 bp) identical DNA fragments partly homologous to Drosophila 372-bp satellite DNA repeat. Although learning acquisition in a conditioned courtship suppression paradigm is similar in hybrids, the middle-term memory formation shows patroclinic inheritance. Seemingly, this depends on changes in miR-974 expression. Several parameters of locomotion demonstrate heterosis. Our data indicate that the agnts3 locus is capable of trans-regulating gene activity via POEs on the chromatin nuclear organization, thereby affecting behavior.
Прогноз развития нейропсихиатрических заболеваний требует учитывать родительское проис- хождение аллелей как существенный фактор предрасположенности у потомства. Родительское наследование определяет 3D организацию хромосом в ядре нервных клеток, в том числе за счет эпигенетического влияния микро-РНК генеративных клеток родителей. Кроме того, когнитивные нейропатологии у родителей зависят от двух процессов – обучения и забывания, или стирания памяти. Эти процессы независимы и контролируются раз- ными сигнальными каскадами: обучение – цАМФ-зависимым, забывание – каскадом ремоделирования актина: малая ГТФаза Rac1 – LIMK1 (LIM-kinase 1). Для понимания становления нейропатологии человека необходимо привлечение простых модельных объектов. Нами создана модель синдрома Вильямса–Бойерна на дрозофи- ле с мутационным повреждением гена dlimk1 – agnostic (agnts3 ), кодирующего ключевой фермент ремодели- рования актина LIMK1. У agnts3 повышена частота формирования негомологичных контактов в специфических районах интеркалярного гетерохроматина, резко нарушены способность к обучению, формированию памяти и локомоция. У реципрокных гибридов между agnts3 и линией дикого типа Berlin частота эктопических контактов, сформированных дисками политенных хромосом, зависит от направления скрещивания, воспроизводя либо отцовские, либо материнские свойства. Биоинформационный анализ показывает, что частота эктопических контактов между X:11AB и другими районами Х хромосомы обусловлена присутствием короткого (~30 п. н.) фрагмента ДНК, частично гомологичного участку 372 п. н. сателлитной ДНК. Гибриды, имея одинаковую спо- собность к обучению в парадигме условно-рефлекторного подавления ухаживания, проявляют патроклинный характер наследования среднесрочной памяти. Это может быть связано с уровнем экспрессии миР-794. Параметры локомоторной активности проявляют гетерозис. По-видимому, локус agnts3 осуществляет трансрегуля- цию пространственной организации ядра, тем самым влияя на количественные признаки (поведение).
Keywords: 3D nuclear architecture; LIM-kinase 1 (LIMK1); POE (parent-of-origin effects); actin; chromatin ectopic contacts; learning acquisition; locomotion; memory formation; mir-RNA.
Copyright © AUTHORS.