Setting: Rifampicin (RMP) drives treatment response in drug-susceptible tuberculosis. Low RMP concentrations increase the risk of poor outcomes, and drug quality needs to be excluded as a contributor to low RMP exposure.
Objectives and design: We performed an open-label, three-way cross-over study of three licensed RMP-containing formulations widely used in South Africa to evaluate the bioavailability of RMP in a two-drug fixed-dose combination tablet (2FDC) and a four-drug FDC (4FDC) against a single-drug reference. RMP dosed at 600 mg was administered 2 weeks apart in random sequence. Plasma RMP concentrations were measured pre-dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8 and 12 h post-dose. The area under the concentration-time curve (AUC0-12) of the FDCs was compared to the single drug reference. Simulations were used to predict the impact of our findings.
Results: Twenty healthy volunteers (median age 22.8 years, body mass index 24.2 kg/m2) completed the study. The AUC0-12 of the 4FDC/reference (geometric mean ratio [GMR] 78%, 90%CI 69-89) indicated an average 20% reduction in RMP bioavailability in the 4FDC. The 2FDC/reference (GMR 104%, 90%CI 97-111) was bioequivalent. Simulations suggested dose adjustments to compensate for the poor bioavailability of RMP with the 4FDC, and revised weight-band doses to prevent systematic underdosing of low-weight patients.
Conclusion: Post-marketing surveillance of in vivo bioavailability of RMP and improved weight band-based dosing are recommended.
CONTEXTE:: La rifampicine (RMP) conduit la réponse au traitement dans la tuberculose pharmacosensible. Des concentrations faibles de RMP augmentent le risque de résultats médiocres. Il faut exclure la qualité du médicament en tant que contribution à une exposition faible à la RMP.
OBJECTIFS ET SCHÉMA:: Nous avons réalisé une étude ouverte à trois voies et des groupes croisés de trois formulations homologuées contenant de la RMP et largement utilisées en Afrique du Sud, afin d'évaluer la biodisponibilité de la RMP dans des comprimés à doses fixes de deux médicaments combinés (2FDC) et dans des FDC de quatre médicaments (4FDC) vis-à-vis d'une référence contenant un seul médicament. Une dose de 600 mg de RMP a été administrée à 2 semaines d'intervalle en séquence aléatoire. Les concentrations plasmatiques de RMP ont été mesurées avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 12 h après l'administration. Les zones sous la courbe de concentration dans le temps (AUC0–12) des FDC ont été comparées à la référence du médicament unique. Des simulations ont prédit l'impact des résultats.
RÉSULTATS:: Vingt volontaires en bonne santé (âge médian 22,8 ans ; indice de masse corporelle 24,2 kg/m2) ont achevé l'étude. L'AUC0–12 des 4FDC/référence (ratio de moyenne géométrique [GMR] 78%, IC90% 69–89) a mis en évidence une réduction moyenne de 20% de la biodisponibilité de la RMP pour les 4FDC. Les 2FDC et la référence (GMR 104%, IC90% 97–111) ont eu un résultat équivalent. Les simulations ont suggéré des ajustements de la dose pour compenser cette biodisponibilité médiocre de la RMP avec le 4FDC et ont révisé les posologies en fonction des zones de poids afin d'éviter un sous-dosage systématique des patients de poids faible.
CONCLUSION:: Il est recommandé d'exercer une surveillance après la mise sur le marché de la biodisponibilité in vivo de la RMP et d'améliorer la posologie basée sur les zones de poids.
MARCO DE REFERENCIA:: La rifampicina (RMP) es el factor fundamental de la respuesta al tratamiento en los casos de tuberculosis sensible a los medicamentos. Las bajas concentraciones de RMP aumentan el riesgo de desenlaces desfavorables. Es necesario excluir que la calidad de los medicamentos contribuya a bajas exposiciones a la RMP.
OBJETIVOS Y MÉTODO:: Se llevó a cabo un ensayo clínico sin enmascaramiento, con grupos cruzados y de tres vías, de tres formas farmacéuticas autorizadas que contienen RMP y cuya utilización está muy difunda en Suráfrica; su objetivo fue evaluar la biodisponibilidad de RMP en un comprimido con asociación en dosis fijas de dos principios (2FDC) y un FDC con cuatro principios activos (4FDC), en comparación con la referencia con un principio único. La RMP se administró en dosis de 600 mg con intervalos de 2 semanas en secuencias aleatorias. Se midieron las concentraciones plasmáticas de RMP antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 12 h despúes de la misma. El área bajo la curva (de concentración plasmática y tiempo, AUC0–12) de las FDC se comparó con la referencia que contenía un principio activo único. Se modelizaron las repercusiones de los resultados.
RESULTADOS:: Completaron el estudio 20 voluntarios sanos (mediana de la edad 22,8 años y del índice de masa corporal 24,2 kg/m2). El cociente del AUC0–12 de 4FDC/referencia (cociente de la media geométrica [GMR] 78%; IC90% 69–89) indicó un promedio de 20% de disminución de la biodisponibilidad de RMP en el 4FDC. Se demostró la bioequivalencia del 2FDC y la referencia (GMR 104%; IC90% 97–111). Las simulaciones indicaron los ajustes de la dosis que permitirían compensar la escasa biodisponibilidad de RMP con la 4FDC y se revisaron las dosis con diferentes márgenes de peso, con el fin de evitar la infradosificación sistemática de los pacientes con bajo peso.
CONCLUSIÓN:: Se recomienda que se practique la vigilancia posterior a la comercialización de la biodisponibilidad de RMP in vivo y que se mejore la dosificación en función de los intervalos de peso.