Design, synthesis and in vitro trypanocidal and leishmanicidal activities of novel semicarbazone derivatives

Marina A Alves; Aline C de Queiroz; Magna Suzana Alexandre-Moreira; Javier Varela; Hugo Cerecetto; Mercedes González; Antonio C Doriguetto; Iara M Landre; Eliezer J Barreiro; Lídia M Lima

doi:10.1016/j.ejmech.2015.05.046

Design, synthesis and in vitro trypanocidal and leishmanicidal activities of novel semicarbazone derivatives

Eur J Med Chem. 2015 Jul 15:100:24-33. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.05.046. Epub 2015 Jun 2.

Affiliations

¹ Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas, CCS, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971, Rio de Janeiro, RJ, Brazil(1)(2); Programa de Pós-Graduação em Química, Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 21941-902, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
² Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas, CCS, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971, Rio de Janeiro, RJ, Brazil(1)(2); LaFI - Laboratório de Farmacologia e Imunidade, Instituto de Ciências Biológicas e da Saúde, Universidade Federal de Alagoas, Maceió, AL, Brazil.
³ Grupo de Química Medicinal, Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo, 11400, Uruguay.
⁴ Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas, CCS, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971, Rio de Janeiro, RJ, Brazil(1)(2); Laboratório de Cristalografia, Instituto de Química, Universidade Federal de Alfenas, 37130-000, Alfenas, MG, Brazil.
⁵ Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas, CCS, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971, Rio de Janeiro, RJ, Brazil(1)(2); Programa de Pós-Graduação em Química, Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 21941-902, Rio de Janeiro, RJ, Brazil. Electronic address: lidia@lassbio.icb.ufrj.br.

PMID: 26069927
DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.05.046

Abstract

Trypanosomatids are protozoan parasites that cause various diseases in human, such as leishmaniasis, Chagas disease and sleeping sickness. The highly syntenic genomes of the trypanosomatid species lead the assumption that they can encode similar proteins, indicating the possibility to design new antitrypanosomatid drugs with dual trypanosomicidal and leishmanicidal activities. In this work a series of compounds (6a-h and 7a-h), containing a semicarbazone scaffold as a peptide mimetic framework, was designed and synthesized. From this series compound 7g (LASSBio-1483) highlighted, showing dual in vitro trypanosomicidal and leishmanicidal activities, with potency similar to the standard drugs nifurtimox and pentamidine. This data, taken together with its good in silico druglikeness profile and its great chemical and plasma stability, make LASSBio-1483 (7g) a new antitrypanosomatid lead-candidate.

Keywords: Leishmaniasis; Neglected diseases; Peptide mimetic; Protease; Semicarbazone; Trypanosomiasis.

Publication types

Research Support, Non-U.S. Gov't

MeSH terms

Antiprotozoal Agents / chemical synthesis
Antiprotozoal Agents / chemistry
Antiprotozoal Agents / pharmacology*
Dose-Response Relationship, Drug
Drug Design*
Leishmania major / drug effects*
Leishmania major / growth & development
Models, Molecular
Molecular Conformation
Parasitic Sensitivity Tests
Semicarbazones / chemical synthesis
Semicarbazones / chemistry
Semicarbazones / pharmacology*
Structure-Activity Relationship
Trypanosoma cruzi / drug effects*

Substances

Antiprotozoal Agents
Semicarbazones